- GPR30

در شروع دهه­ گذشته،یک گیرنده جفت­شده با پروتئین G متصل به غشا (GPR30) به عنوان یک پروتئین جدید متصل­شونده به استروژن شناسایی گردید(شکل1-8). GPR30 (GPER-1) دارای ساختاری است که کاملا متفاوت از ERهای کلاسیک است. این یک پروتئین غشایی اینتگرال و یک مولکول جفت­شده با پروتئینGکلاسیک است که در عناصر مختلف غشای سلولی (ازجمله غشای پلاسما و شبکه اندوپلاسمی) وجوددارد. GPR30 از طریق فعال­کردن آدنیلات سیکلاز موجب رها شدن مولکول­های متصل به غشای EGF می­ شود. فعالیتGPR30در سیستم­های مختلف از جمله اندام­های تولیدمثلی (PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است)،اندومتریوم،بیضه وتخمدان)، غده تیروئید،سیستم عصبی مرکزی و سیستم قلبی­عروقی گزارش شده­است(Nilsson et al.,2011).

مولکول­های گیرنده جدید

علاوه بر مولکول­هایی که در بالا به آن­ها اشاره شد،شواهدی وجوددارند که نشان می­ دهند سایر جایگاه­های غشایی برای اتصال استروژن وجوددارند. شواهد مبتنی هستند بر: (i) یافته­ های داروشناسی نشان می­ دهند که برخی تاثیرات سریع E2 توسط آنتاگونیست­های ER مهارنمی­شوند.درواقع، آنتاگونیست­هایER،آگونیست­هایGPR30یاERα36هستندFilardo&Thomas.,2012)).بهرحال،آن­ها هیچ تاثیری روی برخی حرکات یونی و آبشار های پیام­رسانی وابسته به E2 ندارند،حاکی از این­که واکنش­های دیگری با مولکول­های دیگر رخ می­ دهند. (ii) استفاده از آنالوگ­های نفوذناپذیر غشای پلاسماییE2 (E2یی که به صورت کووالانت به ماکرومولکول­های پروتئین مثل BSA یا به دندریمر های پلی­ساکاریدی وصل شده­است) Harrington et al.,2006)) تاثیرات سریعی را تحریک می­ کند و باعث القای تاثیرات رونویسی می­ شود که با آن­هایی که بهERα هسته­ای نسبت داده­می­شوند فرق دارند. (iii) درآخر، تعداد کمی از گزارشات هستند که به وجود یک پروتئین ناشناخته حکایت دارندکه از طریق affinity کروماتوگرافی و اتصال E2 در غشاهای سلول­های واکنش­دهنده با E2 شناسایی شده ­اند،که تا حدودی توسط آنتی­بادی­هایERα هم شناسایی می­شوند. متاسفانه،تا وقتی که این مولکول جدید به طور جامع شناسایی نگردد نمی­توان نتیجه­ قطعی گرفت. این یافته­ ها حاکی از آن هستند که احتمالا علاوه بر فرم­های گیرنده شناسایی­شده،مولکول­های دیگری هم هستند که می­توانند واسطه­ برخی تاثیرات E2 باشند،که ترجیحا در غشای پلاسمایی عمل میکنند. این حقیقت که درxenograftهای سرطان PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است)،مولکول­های دیگری که با آنتی­بادی­های ER واکنش می­ دهند شناسایی شده ­اند یافته فوق را تقویت می­ کند واین پیشنهادرا مطرح می کندکه درطول تکامل سرطان،ERها تنظیم پیچیده­تری دارندPiccart et al.,1998)).

1-16-پیام رسانی استروژن

1-16-1-پیام رسانی هسته­ای: نقش هم­تنظیم­کننده­ها و شاتل گیرنده

موقعیت اصلی ERها( ERα و ER β) درون هسته است. هرچند بعد از اتصال به لیگاند و در اثر نقشی که به عنوان یک تغییردهنده­ی رونویسی ایفامی­کنند،پراکنش هسته­ای تغییر می­ کند: در یک وضعیت بدون لیگاند،گیرنده به صورت یکنواخت درون ماتریکس هسته پراکندگی دارد ولی، بعد از واکنش با E2،ERها یک الگوی نقطه­نقطه می­گیرند،که خاص واکنش با عناصر هسته­ای ویژه است.به علاوه،شاتلینگ ثابت گیرنده بین سیتوپلاسم و هسته رخ می­دهد،درحالی­که اتصال آگونیست­ها و آنتاگونیست­ها موجب تغییر این فرایند دینامیک می­ شود. ورود ERها به هسته توسط اتصال آن­ها به پروتئین­های خاص، تسهیل انتقال آن­ها از طریق ترتیبی از آمینواسیدهای بازی (PKKKRK یا در مورد ERها، KRSKK) که پیام­های موقعیت هسته­ای[1] نام دارند تنظیم می­ شود.ERها حداقل سه تا از چنین توالی­ها  را دارند، که اتصال آن­ها به پروتئین­های حامل و ورود به هسته را تضمین می­ کند. درمقابل،ERها فاقد پیام خروج از هسته [2] که غنی از لوسین است هستند، ولی توالی­هایی دارند که همولوژی محدودی به آن­ها دارند.به علاوه، ERها می­توانند با پروتئین­های دیگری که حامل NESها هستند واکنش دهند، و به عنوان کمپلکس­های پروتئین-پروتئین به سیتپلاسم واردشوند. درنتیجه، موقعیت ERها در سلول یک فرایند پویا است که شامل چرخه­های پیوسته­ی شاتل هسته– سیتوپلاسم است. هم چنین، بعد از واکنش ER - DNA و یا فسفریلاسیون، مولکول­های گیرنده پلی­یوبی­کوئیتینه می­شوند،از DNA جدامی­گردند و موقتا در ماتریکس هسته انباشته می­شوند تا بعدا دراثر عملکرد پروتئازوم 26S تجزیه شوندKampa et al.,2013)).

درهسته،ERهایی که توسط لیگاند یا فسفریله­شدن فعال­شده ­اند، به توالی­هایDNA ویژه­ای که عناصر پاسخ استروژن نام دارند متصل می­شوند،تا رونویسی از ژن­های پاسخگو به استروژن تغییر کند،یا این که از طریق واکنش­های پروتئین– پروتئین با سایر فاکتورهای رونویسی واکنش می­ دهند تا ژن­های بدون EREها را تنظیم کنند. واکنش ER با پروتئین­های هم­تنظیم­کننده (هم­فعال­کننده­ها یا هم­مهارکننده­ها) موجب تقویت یا تضعیف این اتصال می­ شود. اتصال به هم­فعال­کننده و فعالیت برای منطقه­ی AF2ی ER بخوبی شنا خته شده­است. شایان ذکراست که این پروتئین­های هم­تنظیم­کننده دارای موتیف خاص LxxLL هستند و با تغییر شکل­فضایی به ERهای لیگانددار(یا فسفریله) متصل­شده و آن­ها را فعال می­ کنند. هم چنین یک پلاتفورم (P295-T311) بین منطقه لولا(D) و دومین اتصال به لیگاند (E/F) ERα که درمیان همه گیرنده های رده­ی NR3 حفاظت­شده­است فعالانه در اتصال به هم­تنظیم­کننده و تغییر فعالیت گیرنده نقش دارد. درمقابل،AF1، یک منطقه متصل­شونده به هم­تنظیم­کننده­ مستقل از لیگاند است که چندان مطالعه نشده­است. پیشنهادشده­است که دومین­های مختلف این منطقه ( آمینواسیدهای 1 تا 62، 80 تا 113، و 118 تا 149) پلاتفورم فعال این عملکرد را نشان می­ دهند، درحالی­که واکنش AF1 و AF2 می ­تواند رخ بدهد. در سال­های اخیر، تحقیقات وسیع با دیدگاه شناسایی، تغییر یا سنتز جدید پپتیدهای هم­تنظیم­کننده­ ER با یک الگوی درمانی،بخصوص در بروز مقاومت بیماران سرطانی (PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است)) به درمان اندوکرینی انجام شده ­اند. این قبیل پپتیدها ها ” تعدیل­کننده­ های گیرنده استروژن پپتیدومیمتیک"[3] یا “مهارکننده­های اتصال هم­فعال­کننده"[4] نام دارندKampa et al.,2013)).

Nuclear  Localization Signals(NLS)1

Nuclear Export Signal(NES)2

Peptidomimetic Estrogen Receptor Modulators(PERM) 1

2Coactivator Binding Inhibitors(CBI)