منشا کلینیکی عفونت های اسینتوباکتر بومانی:

2-6-1.مننژیت:

مننژیت جزء بیماریی هایی محسوب می شود که بیشتر توسط پاتوژن های گرم منفی اتفاق می افتد که اسینتوباکتر بومانی جزء این پاتوژن ها می باشد و باعث 70% مرگ و میر می شود (متان و همکاران ، 2007 )

2-6-2.عفونت خون:

در طی سال های 1995 تا 2002 مطالعاتی که بر روی عفونت های بیمارستانی در آمریکا انجام شد نشان داد اسینتوباکتر بومانی مسئول 3/1% تمام عفونت های تک میکروبی بیمارستانی در محیط خون بوده که جزء دهمین عامل رایج امراض محسوب می شود.

اسینتوباکتر بومانی باعث ایجاد 6/1% عفونت های خونی در بخش مراقبت های ویژه) ( ICU است ولی در محیط خارج از ICU 9/0% باعث ایجاد عفونت های خونی می شود. میزان مرگ ومیر ایجاد شده توسط  اسینتوباکتر بومانی در محیط خون 34 تا 4/43% در ICU و3/16% در محیط خارج از ICU بود.

اسینتوباکتر بومانی تقریبا 26 روز پس از بستری شدن عفونت های خونی ایجاد می کند و سودوموناس آئروژینوزا و کاندیدا رتبه ی بالای مرگ و میر را در محیط ICU دارا می باشند (ویسپیلینگوف و همکاران- ،2003)

2-6-3.عفونت های دستگاه ادراری:

اسینتوباکتر بومانی یکی از عوامل فرعی ایجاد کننده ی عفونت های دستگاه ادراری، که مسئول 6/1% عفونت های مجاری ادراری در ICU می باشد، به طور معمول این ارگانیسم همراه با عفونت های ایجاد شده در زمان استفاده از کاتتر مرتبط می باشد ( باستی و همکاران ، 2008 ).

2-6-4. پنومونی بیمارستانی:

در مطالعات انجام شده بر روی بیماران بستری در ICU مشخص شده که 5 تا 10% این افراد در اثر وجود باکتری اسینتوباکتر بومانی به پنومونی مبتلا شده اند و شکی نیست که پنومونی وابسته به ونتیلاتور(VAP) در اثر اسینتوباکتر بومانی رخ  می دهد(گاینس و ادوارد ، 2005 ).

2-7. عفونت های بیمارستانی:

عفونت های بیمارستانی به بروز یک بیماری جدید در فرد اطلاق می شود که در اثر بستری فرد در بیمارستان رخ می دهد که در بخش مراقبت های ویژه ICU بیشتر از سایر بخش ها مشکل ایجاد می کند       ( یربن و همکاران ، 2003 ).

مهم ترین راه انتقال عفونت از طریق دست های شسته نشده حاملین یعنی پرسنل بیمارستان می باشد. نقش عفونت های بیمارستانی در افزایش مورتالیتی، موربیدیتی و افزایش هزینه های بیمارستانی به خوبی روشن شده است و همچنین عفونت های بیمارستانی بعد از بیماری های قلبی عروقی، سرطان ها و عفونت ناشی از اجتماعات، چهارمین عامل معمول در مرگ و میر می باشد بنابراین درمان مناسب عفونت ها از اهمیت حیاتی برخوردار است. درمان مناسب شامل استفاده از دارو در یک دوره زمانی مناسب، شروع درمان ضد میکروبی در مراحل اولیه عفونت و استفاده از عوامل ضد میکروبی صحیح  می باشد( نجاری و همکاران،2003).

یکی از مهم ترین مشکلات در مورد عفونت های بیمارستانی ،انتشار قطعی مقاومت دارویی می باشد. مقاومت نسبت به عوامل ضد میکروبی در بین انواع زیادی از پاتوژن ها به خصوص پاتوژن های دخیل در عفونت های بیمارستانی، انتشار گسترده یافته است که به مشکل شدن درمان عفونت ها منجر می گردد و این امر سبب افزوده شدن میزان مرگ و میر در بیماران می شود به طوری که یک سوم از بیماران بزرگسال بد حال بستری در ICU به دلیل بیماری زمینه ای و کاهش ایمنی بدن آن ها بر اثر بیماری همراه عفونت، فوت        می شوند.

یک راه طبقه بندی عفونت ها در ICU بر اساس معیار زمان می باشد و بروز عفونت پس از 48 ساعت از پذیرش در ICU ، عفونت بیمارستانی در نظر گرفته می شود. راه دیگر طبقه بندی بر اساس حالت حاملین می باشد که در این طبقه بندی، عفونت اندوژن اولیه هم توسط بیمار حمل شده است و عفونت اندوژن ثانویه توسط میکروارگانیسم هایی بروز می نماید که بعد از پذیرش در ICU کسب شده باشند که معمولا این ارگانیسمها به گروه باکتری های غیر معمول مثل باسیل های گرم منفی هوازی و استافیلوکوکوس اورئوس مقاوم به متی سیلین تعلق دارند.

باکتری های کومنسال مانند اشریشیاکلی و استافیلوکوک ها عمدتا باعث ایجاد عفونت های بیمارستانی  می شود.طیف پاتوژنهای بیمارستانی در دهه گذشته تغییر یافته است به طوری که کوکسی گرم مثبت مثل استافیلوکوک ها و انتروکوک ها به تدریج مغلوب باکتری های گرم منفی شده اند و پاتوژن های قارچی، بخصوص در جمعیت بیماران ضعیف از نظر ایمنی اهمیت بیشتری را کسب کرده اند

( لیبراتی و همکاران، 2004 ).

Metan et al.

Intensive-care unit

Wisplinghoff et al.

Bassetti et al.

Ventilator associated pneumonia

Gaynes,Edward

Urban et al.

Nejjari et al.

Liberati et al.

استراتژی های درمانی عفونت های اسینتوباکتر بومانی:

قبل از سال 1970،درمان عفونت های ایجاد شده توسط اسینتوباکتر به وسیله ی تعدادی ازآنتی بیوتیکها نظیر بتالاکتام ها، آمینوگلیکوزیدها وتتراسایکلین ها امکان پذیر بوده ولی هم اکنون مقاومت به تمام آنتی بیوتیک های شناخته شده در اسینتوباکتر بومانی قابل مشاهده است و همین امر بیشتر متخصصان را در یک قلمرو نامشخص قرار داده و درمان های سودمند و رایج آنتی بیوتیکی را تحت مخاطره قرار داده است

( فالاگاس و بلیزیوتیس، 2007 ).

2-9. داروهای ضد میکروبی رایج:

انتخاب آنتی بیوتیک ها برای درمان تجربی هنوز هم مورد بحث قرار دارد و باید بر پایه ی آخرین میزان حساسیت اعلام شده توسط موسسات تجویز گردد. با وجود تنوع ایجاد کننده عوامل مقاومت در اسینتوباکتر بومانی، درمان باید بر پایه ی انجام تست های حساسیت آنتی بیوتیکی مناسب انجام بگیرد. کارباپنم دارویی است که بر ضد طیف وسیعی از سویه های اسینتوباکتر بومانی که در سطح جهان گسترده است نیز فعال       می باشد و برای درمان جدی عفونت های ایجاد شده توسط این باکتری مورد استفاده قرار می گیرد ( فالاگاس و بلیزیوتیس²⁰ ، 2007 ).

2-9-1. پلی میکسین ها:

آنتی بیوتیک های پپتیدی نظیر پلی میکسین ها( کلی ستین، پلی میکسین E و پلی میکسینB) در نتیجه مقاومت سویه های اسینتوباکتر بومانی به تمام داروهای ضد میکروبی رایج شدند و در سال 1947 شناسایی و از باسیلوس پلی میکسا نشات گرفتند. این آنتی بیوتیک ها باعث جابجایی لیپیدها، آسیب دیدگی غشاء ناپایدار اسمزی می شوند به این صورت که مولکول های آنیونی لیپوپلی ساکارید(LPS) غشاء خارجی باکتری گرم منفی را مورد حمله قرار داده و باعث ایجاد واکنش بین غشاء خارجی و غشاء داخلی سلول شده و منجر به مرگ سلولی می شوند (کلیوسل و همکاران، 2007 ).

هم اکنون دو شکل تجارتی کلی ستین قابل دسترس است.کلی ستین متانوسولفات که برای مصارف تزریقی و دیگری کلی ستین سولفات که برای مصارف دهانی و موضعی می باشد . هر دو شکل می توانند به صورت تنفسی نیز مورد استفاده قرار یگیرند.

کلی ستین که به صورت تنفسی مصرف می شود به میزان زیادی باعث کاهش سمیت سیستماتیک و تقویت تاثیرگذاری دارو در جایگاه های عفونت می شود.

در تحقیقی که توسط سانگ انجام شد 86% افراد توسط سودوموناس آئروژینوزا و یا اسینتوباکتر بومانی، به پنومونی مبتلا شده بودند که این سویه ها به تمام آنتی بیوتیک ها به جزء پلی میکسین مقاوم بودند و      کلی ستین تنفسی دریافت می کردند و پاسخ میکروبیولوژی مناسبی مشاهده شد .

2-9-2.آمینوگلیکوزیدها:

اسینتوباکتر بومانی دارای ژن هایی است که آنزیم های تغییر دهنده آمینوگلیکوزیدها را در اینتگرون کلاس 1 کد می کنند و باعث ایجاد مقاومت به چندین دارو می شود.

طی گزارشی که از ژاپن اعلام شده ، در اسینتوباکتر بومانی سویه (armA) متیلاسیون 16SrRNA دیده شده است که باعث جفت شدن نواحی اتصال آمینوگلیکوزیدها با جایگاه هدف خودش می شود در نتیجه مقاومت بسیار بالایی به تمام آمینوگلیکوزیدهایی که از نظر کلینیکی مفید هستند نظیر توبرامایسین، جنتامایسین، آمیکاسین ایجاد می کند . ژن armA توسط پلاسمید انتقال می یابد و داخل ترانسپوزون قرار گرفته است.پمپ AbeM جزئی از خانواده پمپ های MATE می باشد که آمینوگلیکوزیدها، سوبستراهایی برای این پمپ   می باشند( مگنت و همکاران ، 2001 ).

2-9-3.سولباکتام:

سولباکتام ها در حقیقت یکی از سه مهارکننده ی بتالاکتاماز ها می باشند که این خاصیت آنها به علت اتصالشان به پروتئین متصل شونده به پنی سیلین می باشد( لوین، 2002 ). تحقیقاتی که در زمینه ی مقایسه ی فعالیت سولباکتام به تنهایی با حالتی که در ترکیب با بتالاکتام ها می باشد انجام شده است، به وضوح نشان   می دهد که فعالیت ذاتی سولباکتام ها بیشتر از توانایی آن ها برای مهار کردن بتالاکتامازها می باشد. حساسیت سویه های اسینتوباکتر بومانی به سولباکتام ها در شرایط آزمایشگاهی بسیار متفاوت است و وابسته به ناحیه ی جغرافیایی می باشد، بنابراین انجام تست های حساسیت با بهره گرفتن از روش مایع، بیش از روش دیسک دیفیوژن پیشنهاد می شود.

یوربن طی مطالعاتش در اسپانیا نشان داد که از 10 بیماری که آمپی سیلین-سولباکتام را به مدت بیشتر از 3 روز دریافت کرده بودند 9 تای آن ها از لحاظ کلینیکی پاسخ مثبت دادند و باکتری در آن ها ریشه کن شد    ( یوربن و ماریانو ، 1993 ). نتیجه ای که از این مطالعه بدست آمد ، این بود که مصرف آنتی بیوتیک های حاوی سولباکتام در درمان عفونت های خفیف تر در حقیقت یک راهکار مناسبی برای محدود کردن مصرف گسترده کارباپنم ها می باشد و هم اکنون داده های قابل اطمینان تری در دسترس است که تاثیر مثبت سولباکتام ها را در درمان عفونت های شدید ایجاد شده توسط اسینتوباکتر بومانی نشان می دهد.

در مطالعات آزمایشگاهی صورت گرفته نشان داده شد که زمانی که سولباکتام با داروهایی نظیر سفی پیم، ایمی پنم، مروپنم، آمیکاسین، ریفامپین و تیکارسیلین-کلاولانات مورد استفاده قرار بگیرد فعالیتش افزایش     می یابد( کوربلا و همکاران، 1998 ).

2-9-4. کینولون ها:

ایجاد جهش هایی در ژن های gyrA و parC، باعث ایجاد تغییراتی در DNA gyrase و یا توپوایزومراز IV می شود، که این موتاسیون باعث دخالت در جایگاه های اتصال هدف می گردد. مشابه آمینوگلیکوزیدها، بسیاری از کینولون ها سوبسترای پمپ های انتشار به خارج چندین دارو، نظیر پمپ های AdeABC که از نوع پمپ های RND و پمپ های AdeM که متعلق به پمپهای خانواده MATE هستند، می باشند. هم چنین مقاومت های کینولونی که مرتبط با پلاسمید است مربوط به ژن qnr می باشد که تاکنون درمورد اسینتوباکتر بومانی گزارش نشده است( میلاتوویک و همکاران، 2000 ).

Falagas, Bliziotis

lipopolyccharid

Clausell et al.

Magnet et al.

Levin

Corbella et al.

Milatovic et al.

تتراسایکلین ها و تایگلیسین ها:

مقاومت به تتراسایکلین ها و مشتقات آن ها مرتبط به پمپ ها و یا حفاظت ریبوزومی بود. وجود ژن های tet(A) تا  tet(E)ارگانیسم های گرم منفی که مسئول کد کردن پمپ های اختصاصی انتشار به خارج تتراسایکلین هستند نیز یک دلیل مقاومت محسوب می شود.

tet(A) و tet(B) در اسینتوباکتر بومانی شرح داده شد که tet(A) در یک ترانسپوزون مشابه با Tn1721 یافت شد و در ارتباط با عناصر IS بود. tet(A) باعث ایجاد مقاومت نسبت به تتراسایکلین می شد ولی بر علیه مینوسایکلین ها که داروی قوی تری برای اسینتوباکتر بومانی می باشد به کار نمی آید. جدا از پمپ های اختصاصی انتشار به خارج تتراسایکلین، اسینتوباکتر بومانی به داروهای ضد میکروبی هم چنین نسبت به پمپ های انتشار به خارج چندین دارو نظیر پمپ AdeABC نیز حساس هستند. تایگلیسین که اولین داروی ضد میکروبی از گروه تغییر یافته ی تتراسایکلین ها است نیز سوبستراهایی برای پمپ های انتشار به خارج   می باشد. با انجام دادن Real Time PCR بر روی ژن adeB، با افزایش MICs تایگلیسین، افزایش بیان adeB مشخص شد که منجر به کاهش MIC تایگلیسین از 4 میکروگرم بر میلی لیتر به 5/0 میکروگرم بر  میلی لیتر می شود(فلویت و همکاران، 2005 ).

2-9-6.آنتی بیوتیک های بتالاکتام:

دارای یک حلقه بتالاکتامی هستند که محل اثر آنتی بیوتیک ها می باشد، این حلقه به عنوان آنالوگ آسیل-د-آلانین-د-آلانین محکم به محل فعال آنزیم های ترانس پپتیداز، که ترانس پپتیداسیون واحدهای-Mur Nac را در دیواره ی سلول کاتالیز می کند، متصل می شود. آنتی بیوتیک های بتالاکتام مرگ سلولی را در پی دارند و باکتریوساید هستند و به دلیل تفاوت در دیواره سلولی باکتری های گرم مثبت و گرم منفی، طیف اثر دارو بر آن ها متفاوت می باشد(مدیروس و جکوبی، 1986 ).

این آنتی بیوتیک ها چهار دسته را شامل می شوند:

2-9-6-1.پنی سیلین ها:

ساختمان اصلی پنی سیلین ها از یک اسید آلی و یک حلقه ی بتالاکتامی تشکیل شده است و جزء    آنتی بیوتیک های وسیع الطیف با سمیت بسیار پایین بوده و دارای فعالیت باکتریوسایدی می باشند. از محیط کشت پنی سیلیوم کریزوژنوم به دست می آید و هسته ی اصلی ساختمان پنی سیلین ترکیب 6-آمینو           پنی سیلانیک اسید می باشد که فعالیت ضد میکروبی دارد و شامل یک حلقه ی پنج ضلعی تیازولیدین و یک حلقه ی چهار ضلعی بتالاکتامی است.

انواع پنی سیلین ها:

1-پنی سیلین های طبیعی:

• فنوکسی متیل پنی سیلین(پنی سیلینV)
• بنزیل پنی سیلین(پنی سیلین G)

2-پنی سیلین های نیمه صنعتی:

الف-پنی سیلین های وسیع الطیف:

• آمینو پنی سیلین(آمپی سیلین،آموکسی سیلین، بک آمپی سیلین)
• آمید ینوسیلین(پیوی میسیلینام)

ب-پنی سیلین های مقاوم به پنی سیلیناز: نافیسیلین، متی سیلین، ایزوکسازیل                             پنی سیلین(اگزاسیلین،گلوکز اسیلین، دی گلوکزاسیلین، فلوگلوکز اسیلین)

ج-پنی سیلین های ضد سودوموناسی:

• یوریدو پنی سیلین ها(مزولوسیلین و آزلوسیلین)
• کربوکسی پنی سیلین ها(کاربنی سیلین و تیکارسیلین)
• پیپرازین پنی سیلین ها(پیپراسیلین)

3-پنی سیلین های مهارکننده ی بتالاکتاماز:

• آمپی سیلین-سولباکتام
• تیکارسیلین-کلاوولونیک اسید
• کوآموکسی کلاو(آموکسی سیلین+کلاوولونیک اسید)
• پیپراسیلین-تازوباکتام (فرناندز و همکاران ، 2008).

2-9-6-2.کارباپنم ها:

این آنتی بیوتیک ها توسط استرپتومایسس کاتلیا تولید می شود و جزء مشتقات تینامایسین هستند. تینامایسین برای مصرف انسانی نیست، اما یکی از مشتقات فورمی میدول آن ایمی پنم نام دارد. کارباپنم شامل یک حلقه بتالاکتام پنج ضلعی می باشد بنابراین دارای ساختمان دو حلقه ای می باشد و وسیع الطیف ترین  آنتی بیوتیک بتالاکتامی است که در دسترس می باشد.

آنتی بیوتیک دیگری که خطر تشنج کمتری دارد مروپنم می باشد که نوعی کارباپنم است ولی طیف اثر آن شبیه ایمی پنم می باشد( پویرل و نوردمن ، 2006 ).

Fluit et al.

Medeiros, Jacoby

Fernandez et al.

Poirel, Nordman

پنی سیلین های نیمه صنعتی:

الف-پنی سیلین های وسیع الطیف:

• آمینو پنی سیلین(آمپی سیلین،آموکسی سیلین، بک آمپی سیلین)
• آمید ینوسیلین(پیوی میسیلینام)

ب-پنی سیلین های مقاوم به پنی سیلیناز: نافیسیلین، متی سیلین، ایزوکسازیل                             پنی سیلین(اگزاسیلین،گلوکز اسیلین، دی گلوکزاسیلین، فلوگلوکز اسیلین)

ج-پنی سیلین های ضد سودوموناسی:

• یوریدو پنی سیلین ها(مزولوسیلین و آزلوسیلین)
• کربوکسی پنی سیلین ها(کاربنی سیلین و تیکارسیلین)
• پیپرازین پنی سیلین ها(پیپراسیلین)

3-پنی سیلین های مهارکننده ی بتالاکتاماز:

• آمپی سیلین-سولباکتام
• تیکارسیلین-کلاوولونیک اسید
• کوآموکسی کلاو(آموکسی سیلین+کلاوولونیک اسید)
• پیپراسیلین-تازوباکتام (فرناندز و همکاران ، 2008).

2-9-6-2.کارباپنم ها:

این آنتی بیوتیک ها توسط استرپتومایسس کاتلیا تولید می شود و جزء مشتقات تینامایسین هستند. تینامایسین برای مصرف انسانی نیست، اما یکی از مشتقات فورمی میدول آن ایمی پنم نام دارد. کارباپنم شامل یک حلقه بتالاکتام پنج ضلعی می باشد بنابراین دارای ساختمان دو حلقه ای می باشد و وسیع الطیف ترین  آنتی بیوتیک بتالاکتامی است که در دسترس می باشد.

آنتی بیوتیک دیگری که خطر تشنج کمتری دارد مروپنم می باشد که نوعی کارباپنم است ولی طیف اثر آن شبیه ایمی پنم می باشد( پویرل و نوردمن ، 2006 ).

2-9-6-3.سفالوسپورین ها:

سفالوسپورین ها دارای حلقه بتالاکتامی به همراه حلقه ی دی هیدروتیازین بوده و جزء آنتی بیوتیک های بتالاکتامی محسوب می شود. این آنتی بیوتیک از کپک سفالوسپوریم آکرومونیوم به دست می آیند. سفامایسین ها (سفومیتام،سفمتازول،سفوکسیتین) مشابه سفالوسپورین ها بوده با این تفاوت که در حلقه ی دی هیدروکسی تیازین به جای گوگرد دارای اکسیژن بوده و در نتیجه نسبت به تجزیه ی بتالاکتامازی مقاوم تر می باشند.

انواع گوناگونی از سفالوسپورین ها تولید شده است که می توان آن ها را به چهارنسل تقسیم نمود که ترکیبات نسل اول این داروها معمولا فعالیت مناسب تری برابر باکتری های گرم مثبت دارند و نسل های بعدی آن ها در قبال باکتری های هوازی گرم منفی،فعالیت مناسب تر و بهتری دارند.

1-سفالوسپورین های نسل اول: سفالوتین، سفالکسین، سفاپیرین، سفادروکسیل، سفالوریدین، سفازولین، سفالکسین.

2-سفالوسپورین های نسل دوم: سفومایسین، سفوتتان، سفوکسیتین، سفوپروزیل، سفاکلر، سفامندول، سفورانید، سفونیاسید.

3-سفالوسپورین های نسل سوم: سفی کسیم، سفتازیدیم، سفوپرازون، سفونیر، سفوتاکسیم، سفتی زوکسیم، سفپودوکسیم، سفیبوتین، سفتریاکسون.

4-سفالوسپورین نسل چهارم: سفپرین، سفپیروم، سفی پیم( نیل و همکاران، 2006 )

2-9-6-4. مونوباکتام ها:

مونوباکتام فقط دارای یک حلقه می باشد و هسته مرکزی آن آمینوباکتامیک اسید است. آزترونام اولین آنتی بیوتیک مونوباکتام می باشد که بر خلاف ایمی پنم، آنتی بیوتیکی با طیف باریک است( پویریل و نوردمن ، 2006 ).

2-9-7.دیگر درمان های ترکیبی:

برای درمان ارگانیسم های گرم منفی که به چند دارو مقاوم هستند استفاده از داروهای ترکیبی بسیار مورد توجه واقع شده است. داروهای ترکیبی دو فایده عمده دارند:

1-باعث افزایش تاثیر گذاری شده.2-زمانی که فرد به یک دارو مقاومت نشان می دهد، مصرف داروهای ترکیبی مقاومت درمانی کمتری نشان می دهد.در مطالعات انجام شده معمولا درمان های ترکیبی با بهره گرفتن از سولباکتام ها و یا پلی میکسین ها انجام می گرفت که این دسته از داروها مهم ترین و قابل اطمینان ترین دسته از داروهای ضد میکروبی بودند.دیگر داروهای ترکیبی نیز ترکیبات متفاوتی از کینولون ها، بتالاکتام ها و آمیکاسین ها می باشد که با بهره گرفتن از تکنیک ها و مدل های حیوانی در شرایط آزمایشگاهی مورداستفاده قرار گرفتند(فالاگاس و بلیزیوتیس ، 2007)

Fernandez et al.

Poirel, Nordman

Neill et al.

مکانیسم عمل آنتی بیوتیک های بتالاکتام:

2-10-1.پنی سیلین ها:

پنی سیلین ها روی سنتز دیواره ی سلولی باکتریایی اثر می کنند و مانع رشد باکتری ها می شوند، دو مرحله ی اول سنتز دیواره ی سلولی یعنی تشکیل پنتاپپتید استیل مورامات و تبدیل آن به استیل گلوکز امین تغییر یافته و تشکیل پپتیدوگلیکان توسط پنی سیلین ها تحت تاثیر قرار نمی گیرد ولی در مرحله ی نهایی تشکیل دیواره ی سلولی، واکنش ترانس پپتیداسیون در سطح غشای سلول،توسط پنی سیلین ها مهار می شود که به دلیل شباهت ساختمانی D-آلانین-D-آلانین به پنی سیلین ها، این آنتی بیوتیک ها به ناحیه فعال آنزیم ترانس پپتیداز متصل می شوند. اگرچه آسیلاسیون آنزیم ترانس پپتیداز روی اثرات مهاری پنی سیلین ها و رشد باکتری اهمیت ویژه ای دارد، با وجود این، اهداف و پروتئین های دیگری در غشای سلول هستند که پنی سیلین ها به آن ها متصل می شوند. این اجزای غشاء پروتئین های با وزن مولکولی 120000-35000 به نام پروتئین های متصل شونده به پنی سیلین ها(PBPs) نامیده می شوند که اتصال به برخی از آنها با مرگ سلولی در ارتباط می باشد. این در حالی است اتصال به برخی دیگر از این پروتئین ها خواص مورفولوژیک باکتریایی را تغییر می دهد( فرناندز و همکاران ، 2003 ).

2-10-2.کارباپنم ها:

کارباپنم ها جزء آنتی بیوتیک های بتالاکتام محسوب می شوند که همانند همان گروه بیوسنتز دیواره ی سلولی را مهار می کنند. با این وجود بر خلاف دیگر بتالاکتام ها هدف های عمده ی کشنده ی آن ها در اشریشیاکلی PBP-1 و PBP-2 هستند. کارباپنم ها به دلیل اندازه ی کوچکی که دارند به خوبی به داخل باکتری های گرم منفی نفوذ می کنند. توانایی این داروها در مقابل پاتوژن های گرم منفی تولید کننده ی بتالاکتامازهای وسیع الطیف(ESBL)و یا مقدار بسیار بالایی از بتاکتاماز های AmpC، امتیاز عمده درمان این آنتی بیوتیک می باشد( سیروی و همکاران، 2005 )

2-10-3.سفالوسپورین ها:

سفالوسپورین ها، با اثر بر روی اجزای پپتیدوگلیکان دیواره سلولی باکتریایی، فعالیت ضد میکروبی خود را اعمال می کنند. پپتیدوگلیکان یک هتروپلی ساکارید مرکب از N-استیل گلوکز امین و N-استیل مورامیک اسید است که توسط پل های الیگوپپتیدی، پیوند عرضی با یکدیگر پیدا می کنند، در نتیجه یک ساختمان شبکه ای ایجاد می شود. پس از تشکیل اجزای دیواره در سیتوپلاسم و انتقال آن به سطح خارجی غشای سیتوپلاسمی، قند های جدید با اتصال عرضی از طریق عمل ترانس پپتیدازها، کربوکسی پپتیدازها و اندو پپتیداز ها به داخل ساختمان موجود ملحق می شوند. گروه آمیدی حلقه بتالاکتام ها در آنتی بیوتیک های بتالاکتام، از نظر شکل ساختمانی شبیه به باندD-آلانین-D-آلانین پنتا پپتید در پپتیدوگلیکان می باشد، لذا سبب می شود که آنزیم پپتیداز به اشتباه دارو را به عنوان سوبسترا بشناسد و زمانی که بدین ناحیه متصل شد فعالیت کاتالیتیک خود را از دست می دهد، چنین آنزیم هایی به عنوان PBPs شناخته می شوند. آرایش دقیق و تعداد PBPs در یک سلول در بین گونه ها متغییر می باشد. این آنزیم ها از نضر گرایش و اثرات ان ها روی بتالاکتام های مختلف با یکدیگر تفاوت دارند. غیر فعال شدن برخی از PBPs رشد دیواره ی سلولی را تغییر می دهد، این در حالی است که برخی دیگر، شکل سلول را تغییر می دهند. چگونگی مهار PBPs که سبب اثرات ضد میکروبی می گردد، هنوز به طور دقیق مشخص نشده است. حتی در یک ارگانیسم بیش از یک مکانیسم بر اساس این که کدام PBP به بتالاکتام متصل می شود، ممکن است وجود داشته باشد. علاوه بر این، عوامل بتالاکتام، اثرات باکتریوسیدالی خود را با رها کردن آنزیم های اتولیتیک در غشای سلول انجام می دهند ( نیل و همکاران ، 2006 ).

Extended-spectrum beta-lactamases

Siroy et al.