مطالعات هم بستگی ژنومی که گوناگونی های ژنتیکی (چند شکلی تک نوکلئوتیدی) را در وضعیت سرطان PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) خانوادگی بررسی می کنند و مطالعات مورد شاهدی سرطان PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است)،گوناگونی های ژنتیکی رایج و با نفوذ کم را در دست کم120ژن نامزد مشخص کرده اند. در میان این ژن های نامزد،موارد تاثیر گذار اصلی که ارتباطی با خطر سرطان PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) دارند،ژن های دخیل در کنترل چرخه سلولی،متابولیسم هورمون های استروئیدی و مسیرهای انتقال پیام سلولی هستند( Easton et al .,2007).

آلل های مستعد کننده رایجCASP8,TGFB1,FGFR2,TNC9,MAP3K1,LSP1  قوی ترین و با ثبات ترین شواهد ارتباط با سرطان PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) را دارند Easton et al .,2007))

1-6-1- ژن های BRCA1,BRCA2

ژن های BRCA1,BRCA2 به ترتیب برروی کروموزوم 17q12-21 و13q 12-13 قرار دارند و جزء ژن های مرسوم سرکوبگر تومور به شمار می آیند،زیرا وجود یک نسخه از ژن معیوب به ارث رسیده برای مستعد شدن به سرطان کافی است،اگرچه از دست دادن آلل سالم برای ایجاد تومور لازم است.این ژن پروتئین های بزرگ چند کاره ای را رمز دهی می کنند که مکان های متعدد اتصال برای ارتباطات متقابل پروتئین-پروتئین دارند.ژن BRCA1سه قلمرو کارکردی عمده دارد و درچندین مجموعه پروتئینی شرکت دارد.هنوز مشخص نیست که کدام یک از کارکرد های پر شمارBRCA1,BRCA2  به نقش ویژه آن به عنوان یک ژن مستعد کننده سرطان PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) و تخمدان منجر می شود.مطالعات اخیر نقش BRCA1 در تغییرات ubiquitinرا در پاسخ به آسیب بهDNA  و کنترل پویایی سانتروزوم مرتبط می دانند. به نظر می رسد که BRCA1 به شکل مجموعه ای با پروتئین های دیگر،در بسیاری از فرایند های سلولی شامل نوترکیبی هم ساخت،پاسخ آسیب به DNA،کنترل نقاط کنترلی چرخه سلولی،ubiquitination،تنظیم رونویسی،تغییر الگوی کروماتین،دو برابر شدن سانتروزوم و غیر فعال شدن کروموزوم x  موثر استTurnpenny & Ellard.,2011)).

فعالیت هایی که به  BRCA2نسبت داده می شود شامل همانند سازیDNAوترمیم همساخت، رونویسی،تغییر الگوی کروماتین،دو برابر شدن سانتروزوم و سیتوکینز می باشدGudmundsdottir &) Ashworth.,2006).

در مقایسه با سرطان های پراکنده PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است)،سرطان های خانوادگی PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) ویژگی های خاصی دارند.مطالعات اخیر با بهره گرفتن از دو رگه سازی ژنومی مقایسه ایو تجزیه و تحلیل ریز آرایه DNA ² به همراه  ایمونوهیستوشیمی و تکنیک FISH ویژگی های ژنتیکی و فنوتیپ ایمنی ویژه ای را برای این تومور ها نشان داده اند.آسیب شناسی و زیست شناسی مولکولی تومور های ناشی از جهش در BRCA1وBRCA2 با هم دیگر متفاوت است.تومور های مرتبط با جهش BRCA1 ویژگی های تهاجمی،شامل بروز زودرس،درجه بالای تومور،گیرنده استروژن (ER) و گیرنده پروژسترون (PR) منفی و سرعت تکثیر بالا را نشان می دهندChappuis et al.,2000)).

فنوتیپBRCA1، با نشان گر های شبیه بازال  یا سرطان PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) سه گانه منفی،بر اساس نیمرخ بیان ژن تعریف می شود.تومور های مرتبط با BRCA1 با به دست آوردن یا حذف های کروموزومی ویژه،بیان بیش از حد انکوژن های ویژه (c-myc وc-myb)، پروتئین های چرخه سلولی (cycin E) و نشان گرهای IHC برای فنوتیپ اپیتلیال بازال (سیتوکراتین های بازال،گیرنده های عامل رشد اپیدرمیFGFR، p-cadherin) مشخص می شوند.ویژگی های مهم دیگر شامل از دست دادن tp53،تنظیم کاهشی p27و منفی بودنHER2 می باشد.هر دو نوع سرطان PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) با جهش BRCA1و BRCA2،انکوژن TBX2را بیش از حد بیان می کنند و معمولا درجه تومور آن ها بالاتر از سرطان های پراکنده PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) استChappuis et al.,2000)).

ژن هایBRCA1وBRCA2 وترمیم DNA در شماری از سرطان های PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) میزان بالایی از ناپایداری ژنومی از خود نشان می دهند.این ناپایداری ها با آنیوپلوئیدی،حذف شدن یا اضافه شدن های بزرگ کروموزومی،ناپایداری ریز ماهواره ها ،ناهنجاری های کروموزومی،تکثیرو سانتروزوم ها و تشکیل هسته های بسیار ریز مشخص می شوند. این تغییرات DNA ریشه در تغییر در مسیرهای مولکولی تنظیم کننده تکثیر سلولی ،تمایز ،آپوپتوز و ترمیم DNA دارد (Farmer et al.,2005).

یافته های متقاعد کننده ای وجود دارد که نشان می دهدBRCA1 بخش اساسی روند ترمیم می باشد.اختلال قابل توجه در نوترکیبی همتا و افزایش در فراوانی اتصال انتهایی غیر همساخت در سلول های بنیادی رویانی موش فاقد brca1 مشاهده شده است.سلول های توموری فاقد brca1 موش و فاقد BRCA1 انسانی به میزان قابل توجهی عدم ثبات ژنومی،ناهنجاری های کروموزومی فاحش و تکثیر سانتروزوم ها را نشان می دهندYarden & Papa.,2006)).

هم پروتئین BRCA1 وهم BRCA2 جزئی از مجموعه پروتئینی آنمی فانکونی هستند.FA یک اختلال ارثی نادر است که با نارسایی مغز استخوان،اختلال در پایداری ژنومی و افزایش بروز سرطان مشخص می شود.مجموعه پروتئینی FA مجری یک مسیر ویژه ی ترمیم از نوع همتا ضایعات DNA می باشد که چنگال همانند سازی را مهار می کند Mirchandani & D’Andrea.,2006))

Genomia association studies2

comparative genomic Hybridization1

DNA microarray 2

FA1

اپی ژنتیک

سرطان های پراکنده PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است)،افزون بر جهش های به ارث برده،از ساز و کار های اپی ژنتیک برای غیر فعال کردن شمار زیادی از ژن های ترمیم DNAاز جملهBRCA1,ATM,CHk2وp53 استفاده می کنند. اپی ژنتیک بیانگر تغییراتی در کروماتین و DNA است که بیان ژنی را تغییر می دهد،اگر چه تغییرات در توالی DNA را شامل نمی شود.این مساله بر خلاف سازوکار های ژنتیک می باشد که در آن تغییرات در توالی DNA می تواند موجب تغییر در بیان ژن شده و یا یک فرآورده پروتئینی تغییر یافته را رمز دهی کند.در سرطان ،سازوکار های عمده اپی ژنتیک که به بیان ژن غیر عادی منجر می شوند،شامل متیله شدن غیر عادی جزایر CPGپروموتر،تغییرات کلی در متیله شدن DNA ژنومی و دگرگونی در تغییرات هیستونی (داستیله شدن و متیله شدن) می باشند. این اختلالات با مهار گر های مشتمل بر DNA متیل ترانسفراز و نیز HDAC قابل برگشت هستندBird.,2007)).

پیشنهاد شده است که متیله شدن پروموتر ممکن است به عنوان ضربه دوم در فرضیه دو ضربه ای نادسون از طریق غیر فعال کردن آلل طبیعیTSGعمل کند.بیش متیله شدنBRCA1در جزایر CPG پروموتر در زیرگروهی از تومورهای PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) پراکنده رخ می دهد و ممکن است به عنوان نخستین ضربه با غیر فعال کردن یک آللBRCA1 عمل کند. به دنبال آن از دست رفتن دومینBRCA1رخ می دهد.به نظر می رسد که متیله شدنBRCA1 در سرطان پراکنده PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) موجب فنوتیپ توموری می شود،مشابه آن چه در تومور های حاملان جهشBRCA1رخ می دهد. بر عکس،از دست دادن  بیان ژن BRCA2از طریق متیله شدن غیر عادی پروموتر در سرطان های پراکنده رخ نمی دهد( Esteller et al.,2001).

متیله شدن DNA برخی ژن ها ی خاص(مانندHIN-1RASSF1A,CYP26A1,KCNAB1,SNCA, TWIST,Cyclin D2) هم در ضایعات پیش بدخیم،مانند هیپرپلازی غیر معمول و هم در سرطان PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) مشاهده شده است.این یافته ها نشان می دهند که تغییرات اپی ژنتیک معمولا در مراحل ابتدایی ایجاد تومور PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) رخ می دهند و ممکن است به عنوان نشانگرهای بالقوه برای تشخیص زودرس یا ارزیابی خطر به کار روند.تغییر در وضعیت متیله شدن برخی از ژن ها مشتمل برα ER-,ER-β,cyclin D2,RAR-b,TWIST,RASSF1A,HIN-1 که اغلب و به نحو ویژه در سرطان PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) بیش متیله می شوند و نیز ارتباط آن با تغییرات درc-reactive protein،سطح چربی خون،تراکم PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) مقابل و غلظت استروژن در دست بررسی استFackler et al.,2006)).

1-8-مسیر های انتقال پیام سرطان PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است)

مسیر های گیرنده های عامل رشد :گیرنده های عامل رشد نقش اساسی هم در آغاز مسیر های تکثیر و هم بقای سلولی درپستان وسایر بافت های اپیتلیال دارند.از نظر زیست شناسی سرطان PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است)،EGFR  ها و گیرنده های عامل رشد مشابه انسولینبیشتر از همه مورد مطالعه قرار گرفته اند. این گیرنده ها یک ناحیه اتصال به لیگاند برون سلولی،یک ناحیه میان غشایی و یک قلمرو سیتوپلاسمی حاوی تیروزین کیناز دارند که می تواند آبشار انتقال پیام رو به پایین را فعال کند.گیرنده های عامل رشد می توانند از طریق سطح زیاده از حد لیگاند،جهش های فعال کننده یا تکثیر یا بیان بیش از حد ژن به شکل پیوسته فعال شوند که در نهایت منجر به فعالیت کینازی نا متناسب و فعال شدن پیامبر های ثانویه ی پیشبرنده ی رشد شودHellman & Rosenberg.,2005)).

شواهد متعدد ی نشان می دهد که EGFR(HER1,Erbb1) و HER2(EGFR2 یاErbB2) گیرنده هایی هستند که به ویژه به زیست شناسی سرطان PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) مرتبط می باشند و می توانند هدف های بالقوه ی دیگری را برای درمان سرطان PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) فراهم آورند.در چندین مطالعه نشان داده شده است که تکثیر یا بیان بیش از حد HER2 در سرطان PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) متاستاز شده،یک نشانگر مستقل پاسخ به پادتن مونو کلونالanti-HER2  ،trastuzumab(Herceptin) می باشدHellman & Rosenberg.,2005)).

انتقال پیام با واسطه عامل رشد مشابه انسولین (IGF-1) و گیرنده های آن (IGF-IR) ،افزون بر فعال شدن مسیرEGFR،می تواند به فسفوریله شدن و فعال شدن کیناز های انکوژنیک گوناگونی از جمله PI3-KوHER2منجر شود.IGF-IRواسطه اولیه پاسخ بهIGF  است و در همه انواع سلول های اپیتلیال بیان می شود.مولکول های آداپتور مانند سوبسترای1گیرنده انسولین واسطه انتقال پیام IGF-1 از طریق فسفوریله شدن تیروزین IGF-IR می باشند.سطح بالای IGF-1 به عنوان عامل خطر سرطان PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) مطرح استRenehan et al.,2006)).

Insulin-likegrowth factor1

down stream signaling cascade2

Insulin receptor substrate 3

در چندین کار آزمایی پیش بالینی نشان داده شده است که IGF-IR هدف موثری به نظر می آید واز این رو،کارآزمایی های بالینی که مهارگر های IGF-IR را بررسی می کنند،در دست انجام است.دو نوع گوناگون پادتن بر علیه IGF-IR در کار آزمایی مرحله 2 در حال ارزیابی هستند.پادتن های مونوکلونال بر علیه IGF-IR می توانند internalization گیرنده را به جریان انداخته و به نحو موثری سطح IGF-IRرا در سطح سلول،دست خوش تنظیم کاهشی کنند. بنابر این پادتن های علیه IGF-IR موجب مهار انتقال پیام هم IGF و هم انسولین در سلول های سرطانی می شوند.افزون بر این،مهار گرهای ضد IGF-IR با مولکول کوچک تولید شده اند که برخی از آن ها،گرچه بسیار اختصاصی نیستند،اما در مطالعات پیش بالینی بسیار موثر بوده اند.در واقع،مهارIGF-IR وEGFR می تواند درمان ترکیبی مفیدی باشدRenehan et al.,2006)).

1-8-1- مسیر PI3K

مسیر فسفاتیدیل اینوزیتول3-کیناز((PI3-Kدر پاسخ به عامل های متعددی فعال می شود وبه افزایش رشدوتکثیر سلولی سرطان PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) منجر می شود.جهش های فعال کننده در ژنی که زیر واحد کاتالیتیک p110-a  PI3K (PI3CKA) را رمز دهی میکند،ممکن است عامل موثری در پیشرفت تومور PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) باشد.جهش های فعال کننده در خانواده ژنیAKT نادر هستند((Bachman et al.,2004

PTEN،قلمروکاتالیتیکPI3-Kرا دفسفوریله و در نتیجه غیر فعال می کند و در بسیاری از سرطان های PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) یا جهش پیدا می کند یا (برای نمونه از طریق متیله شدن) کم بیان می شود.فعال شدن مسیرPI3-Kبه نوبه خود،موجب فعال شدن وابسته به3-فسفو اینوزیتاید چندین کیناز شناخته شده می شودکه از آن جمله می توان بهAKT1,AKT2وAKT3با واسطه کیناز اشاره نمود. به نظر می رسدAKT فعال آنتی آپوپتوتیک باشد.اگر چه در عین حال یک نقش تهاجمی هم در تشکیل تومور ایفامیکند (Cassimeris et al.,2011)

1-9-رگزایی

فرایند رگزایی تومور حائز اهمیت بسیار بالا و هدف مهمی برای درمان بسیاری از سرطان ها به شمار می آید. افزون بر سلول های آندوتلیال،سلول های سرطانی PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) هم گیرنده VEGFR را بیان می کنند.VEGFR ها، مانند EGFRها ،گیرنده های تیروزین کیناز هستند. VEGF-Aهم به (F1t-1) VEGFR1وهم به (KDR/F1K1) VEGFR2 متصل می شود. به نظرمی رسد VEGFR2واسطه تقریبا همه پاسخ های سلولی شناخته شده به VEGFها باشد،در صورتی که کارکردVEGFR1کمتر مشخص شده است.Bevacizumabیک پادتن مونوکلونال انسانی علیه VEGF-a است ودر مطالعات پیش بالینی نشان داده شده است که موجب کاهش رگزایی می شود. مهارگرهای فعالیت تیروزین کینازی VEGFRبا اندازه مولکولی کوچک،مانند sunitinib در بسیاری از سرطان ها موثر نشان داده شده اند و ممکن است تاثیر بخشی بالینی در سرطان PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) هم داشته باشندTabernero.,2007)).

1-10-عامل های پیش آگهی مولکولی

سرطان PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) یک بیماری نا همگن است و سال هاست که این اعتقاد وجود دارد که تومور هایی که ویژگی های زیست شناختی متفاوتی دارند،نتایج بالینی و پاسخ های درمانی متفاوتی دارند.در حال حاضر،پیش آگهی و انتخاب درمان در سرطان PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) بر اساس تعیین وضعیت گیرنده های هورمون رشددرتوموراست. تکثیر سلولی ویژه مهم سرطان است و پروتئین های هسته ای غیر هیستونی ki67،نشانگر مناسبی برای این فرایند است.رنگ آمیزیki67 می تواند هم به عنوان یک نشانگر سودمندی درمان،از طریق اندازه گیری های متعدد بر روی نمونه های  بافتی پی در پی در حین درمان،به کار رودDowsett & Dunbier.,2008)).

از سال 2007 به بعد چندین نیمرخ بیان ژن"پیش آگهی بد” با بهره گرفتن از ویژگی های فنوتیپی گوناگون زیست شناسی سرطان مهاجم مانند پاسخ به زخم و پاسخ به کمبود اکسیژن،ایجاد شده است. تجزیه و تحلیل های گذشته نگر نشان می دهند که این الگو های ژنی،اطلاعات پیش آگهی مستقلی،بهتر و بیشتر از آنچه که با بهره گرفتن از نشانگر های آسیب شناختی مرسوم مانند اندازه تومور،وضعیت غده لنفاوی،درجه،تهاجم لنفی - عروقی و وضعیت هورمون – گیرنده به دست می آید ،در اختیار قرار می دهد.تلاش در جهت ترکیب سه الگوی بیان ژن،دقت پیش آگهی را بهبود نبخشید Fan et al.,2006)).

 3-phosphoinositide1

آزمون نسبت بیان ژن سرطان PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است)یک الگوی بیان دو ژنی ساده است که نسبت ژن هایHOXB6,IL17BR را که توسط استروژن تنظیم می شوند،اندازه گیری می کند.این نسبت به نحو قابل توجهی با میزان کم بقا بدون وجود بیماری،در مبتلایان به سرطان PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) غده لنفاوی منفی،گیرنده استروژن مثبت و درمان با تاموکسیفن،مرتبط می باشد.اخیرا اضافه شدن پنج ژن مربوط به چرخه سلولی به این آزمون،به منظور در بر گرفتن درجه مولکولی،اجرای آن را بهبود بخشیده استDowsett & Dunbier.,2008)).

پنج ژن اضافه شده جزئی از شاخص درجه ژنومی 97 ژنی پیچیده تری هستند که به منظور رده بندی تومور ها به دو گروه با خطر کم و زیاد ایجاد شده است.ژن های استفاده شده در الگوی درجه ژنومی بیش تر در تنظیم چرخه سلولی و تکثیر نقش دارند.هنگامی که از این الگو در جمعیت بیماران با گیرنده استروژن مثبت استفاده شد،هم در بیماران درمان شده با تاموکسیفن و هم در موارد بدون درمان سیستمیک،گروه هایی با دو نتیجه بالینی از نظر آماری متفاوت شناسایی شد.با وجود این که شاخص درجه ژنومی تقریبا به طور اختصاصی از ژن های تکثیری تشکیل شده است،نمره های شاخص درجه ژنومی با رده بندی های شناخته شده لومینال A و B و با گروه های خطر شناخته شده توسط آزمون های  Mammaprint ,oncotype DXوالگوی 76 ژنیRotterdamمرتبط می باشد. به دلیل آن که ژن های مرتبط با تکثیر در همه این آزمون های بیان ژن به وفور وجود دارد،این ارتباط ممکن است بیانگر اهمیت تکثیر به عنوان یک عامل پیش آگهی در سرطان PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) باشدDowsett &) Dunbier.,2008).

1-11-تنظیم هورمونی

میزان مواجهه با استروژن،عامل خطر پذیرفته شده ای برای ایجاد سرطان PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) ER مثبت می باشد.استروژن یک هورمون استروئیدی است که اثر تکثیرکنندگی شدیدی برروی اپیتلیوم PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) طبیعی انسان از طریق فعال کردنERα دارد که یک گیرنده ی هورمونی هسته ای معمولی دارد. ERαدر70درصد موارد سرطان PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) بیش از حد بیان می شود.به نظر می رسد تکثیرERαیک سازوکار عمده باشد،اگرچه سازوکار های دیگری هم وجود دارد.امروزهERα هنوز یکی از موثرترین  اهداف برای درمان و پیشگیری سرطان PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) محسوب می شود و آنتی استروژن ها جزئی از رژیم های درمانی توصیه شده برای همه توده های بیان کننده ERαهستند.استروژن اثر خود را از طریق سازوکار های ژنومی و غیر ژنومی اعمال می کندHellman & Rosenberg.,2005)).

بافت PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) انسان مراحل متعددی از تکثیر،تمایز و پسرفت را طی میکند که توسط تغییر در سطح هورمون در گردش خون و طی دوره های قائدگی و کهولت ایجاد می شود،هورمون های تخمدانی و به خصوص استروژن،نقش کلیدی در سبب شناسی و زیست شناسی سرطان PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) ایفا می کنندEigeliene et al.,2006)).

استروژن نقش بسیار مهمی در ایجاد و پیشرفت سرطان PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) به عهده دارد،این تاثیر در سه تا از قطعی ترین عوامل خطر سرطان PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) که با تغییرات ترشح استروژن مرتبط اند، منعکس می شود.این سه عامل خطر عبارتند از: سن اولین قاعدگی(منارک)،سن زمان یائسگی و سن در زمان اولین حاملگی با دوره کامل. سرطان های PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) که از نظر گیرنده های استروژنی مثبت هستند(ER+)،سرعت رشد کمتری دارند،به خوبی تمایز پیدا میکنندوطول عمر بدون بیماری طولانی تری را برای بیماررقم می زنند) Shao& Brown.,2004).

در معرض استروژن بودن در طول زندگی،نقش مهمی در تعیین خطر ابتلا به سرطان PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) ایفا میکند به همین دلیل است که منارک زودرس و یائسگی دیررس از عوامل خطر ابتلای به سرطان PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) هستند چرا که فرد در طول زندگی خود،مدت بیشتری در معرض استروژن بوده است و نیز به همین دلیل است که چاقی نیز یک عامل خطر برای سرطان PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) به شمار می رود،به خصوص اگر چاقی پس از سنین یائسگی باشد چرا که در این سنین بافت چربی منبع اصلی تولید استروژن در بدن است و بدن افراد چاق معمولا در معرض استروژن بیشتری قرار می گیردHuang et al.,2005)).

البته در برخی تحقیقات نشان داده شده است که ترکیباتی تحت عنوان Adipokines شاملLeptin  وAdiponectin که از بافت چربی ترشح می شوند،در زیست شناختی سرطان PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) در افراد چاق نقش دارند.این عوامل با فعال کردن گیرنده های استروژنی و افزایش رشد سلول ها از طریق القای تولید عروق جدید در ایجاد سرطان PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) در افراد چاق اثر دارند. این عوامل در کاربری مهار آنها در جهت مداخلات درمانی در سرطان PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است)،شایان توجه است(Vona-Davis & Rose.,2007)

در طی هر دوره قائدگی،استروژن از تخمدان آزاد شده و وارد گردش خون می شود و در بافت هایی که گیرنده مخصوص استروژن دارند(PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) و رحم) به گیرنده متصل می شوند. ترکیب استروژن با گیرنده مخصوصش،مجموعه ای را تشکیل می دهد که وارد هسته سلول می شود و به مناطق خاص در DNA سلول متصل می شود و باعث شروع یکسری وقایع در ژن ها می شود.استروژن با تاثیر در مرحلهG1در چرخه سلولی،سلول را وادار به تقسیم میکند و از آنجا که باعث تحریک تقسیم سلولی می شود،شانس اشتباه درگیری های متعددی که DNA حین تقسیم متحمل می شود افزایش می یابد،لذا امکان جهش نیز بالا می رودFoidart et al.,1998)).

Breast cancer gene expression ratio test1

genomic grade index2

Regression1

Angiogenesis1

PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) یک بافت منحصر به فرد است چرا که بر خلاف اکثر بافت های بدن که در زمان تولد،سیر تکامل خود را به طور کامل طی کرده اند،در مرحله نابالغ [1] باقی مانده است،پس از شروع اولین تکانه[2] های استروژنی که از تخمدان و با شروع بلوغ،ترشح می شود،سلول های بنیادین[3] سیر تکاملی خود را شروع می کنند. این سلول های نابالغ حساسیت ویژه ای به مواد سرطان زا دارند و هم چنین توانایی کمتری برای ترمیم آسیب های وارده به DNA خواهند داشت.این حساسیت از ابتدای تولد تا 4 سالگی و از شروع بلوغ تا اولین حاملگی با دوره کامل در بیشترین میزان خود قرار دارد.فقط با تکمیل دوره حاملگی و شیردهی است که یک سلول PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) به مرحله نهایی بلوغ خود یعنی تولید شیر دست می یابدDontu & Wicha.,2005))

گیرنده های استروژن دو نوع α و βدارند،نوع α برای رشد مجاری پستانی طی دوره بلوغ ضروری است Shyamala et al.,2006)).

از آنجا که حدود70% از تومورهای PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) ER+ هستند و برای رشد خود به استروژن وابسته اند،از داروهای ضد استروژن مثل تاموکسیفن به عنوان یکی از مهم ترین درمان های ضد سرطان PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) استفاده می شود.این دارو باعث مسدود شدن اتصال استروژن به گیرنده مخصوص خود می شود و بدین ترتیب از اثرات استروژن در القای تقسیمات پیاپی در سلول های سرطانی ممانعت می کند Levin & Pietras.,2008)).

به دلیل تاثیر عمیق و قطعی استروژن در ایجاد و پیشبرد تومورهای PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است) است که مراقبین سلامت جامعه توصیه می کنند جهت کاستن از خطر ابتلا به سرطان PESTAN(به خاطر محدودیت سایت در درج بعضی کلمات ، این کلمه به صورت فینگیلیش درج شده ولی در فایل اصلی پایان نامه کلمه به صورت فارسی نوشته شده است)،بایستی طول مدتی را که یک خانم در طول زندگی اش در معرض استروژن قرار می گیرد تا حد امکان کاهش داد مثل کنترل وزن و پرهیز از چاقی در سنین بعد از یائسگی و محدود کردن یا مصرف با احتیاط درمان های هورمونی جایگزین Ito.,2007)).

گیرنده های استروژن به رده­ی گیرنده های هسته­ایNR3 تعلق دارند. این رده علاوه بر ERها شامل گیرنده های پروژسترون،آندروژن،گلوکوکورتیکوئیدومینرالوکورتیکوئیدکه واسطه­ تاثیرات اندوکرینی استروئیدها می­باشندو نیز گیرنده های اورفانERRα-γ می­شوند.به لحاظ کلاسیک، گیرنده هایNR3 به عنوان فاکتورهای رونویسی هسته­ای عمل می­ کنند. بهرحال،طی سال­های اخیر، کشف ایزوفرم­های گیرنده،همراه با شناسایی روش عمل و مسیرهای پیام­رسانی که با استروئید شروع می­شوند موجب شده­است دانش بشردر مورد عملکرد استروژن بیشتر شود و عناصر تنظیمی که نقش آن­ها در سرطان را تنظیم می­ کنند شناسایی شده ­اند.تاثیرات استروژن در رونویسی هسته­ای در سطح وسیعی مرورشده­است، و تاثیراتی که در سرطان مربوط به اندوکرین دارند نیز بسیار مطالعه­شده استKampa) et al.,2013).

1-12-توالی گیرنده استروژن

دو فرم مختلف از گیرنده های استروژن وجوددارند: ERα وERβ.آن­ها توسط دو ژن مجزا که به ترتیب روی کروموزوم­های6و14قراردارند کدمی­شوندودوپروتئین با595و530 اسیدآمینه راکدمی­کنند. ساختار داخلی ژن­های گیرنده استروژن دارای 8 اگزون استGreene et al.,1986)).

مثل همه اعضای خانواده گیرنده های هسته­ای،ERهاشامل یک ساختار داخلی با 6 دومین A-F که به لحاظ تکاملی محافظت شده ­اند می­باشند:درNترمینال،دومین­های A/Bدارای عملکرد فعال­سازی رونویسی1[4] هستند،که یک بخش فعال­کننده­ رونویسی مستقل از لیگاند گیرنده است؛ دومین به شدت حفاظت­شده­یCدومینی است که بهDNAمتصل می­ شود؛دومینDمنطقه لولایی[5] است ومسئول فراخوانی، اتصال،وعملکردتعدادی از co-modulators های گیرنده است.دومین­هایEوF دارای دومین اتصال به لیگاند هستند،که همراه با (AF2)[6] که فعال­کننده­ رونویسی وابسته به لیگاند است نقش خود را ایفامی­کنندNilsson et al.,2001)).

Immature2

Impulse3

stem cell4

Activation function1 (AF1)1